自體免疫疾病有望被根治？！國衛院發現關鍵蛋白質

「自體免疫疾病」一詞對一般大眾來說可能比較沒這麼熟悉，但是紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬等，應該就有聽過了吧？他們都屬於自體免疫疾病，那何謂自體免疫疾病呢？它是一種人體內自身的免疫系統攻擊自己正常細胞的疾病。根衛福部統計，近十年台灣罹患自體免疫疾病的人數逐年增加，對於個人及醫療的負擔是非常沉重的。近日，國衛院研究出解開自體免疫發炎的關鍵機制，將有助於較低成本新藥的開發。


以IL-17A為主的標靶藥物成本高且不治本

國家衛生研究院免疫醫學中心特聘研究員譚澤華表示，自體免疫疾病是台灣十大重大傷病的第三名，是一種人體內自身免疫系統攻擊自己身體正常細胞的疾病，又被稱作「不會死的癌症」，如全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎、僵直性脊椎炎和乾癬性關節炎等，全台約有40萬至50萬名患者，而患者必須終生治療與用藥，長期飽受病痛。

IL-17A細胞激素過度表現已知是造成許多自體免疫發炎的元凶，因此是目前自體免疫疾病治療的熱門標靶，譚澤華說，目前國際上研發的 IL-17A 抑制劑，多屬於大分子蛋白抗體類的生物製劑，目的在抑制細胞外過量的 IL-17A，然而抗體藥發展成本較高，且IL-17A產生的機制仍是未解之謎。




國衛院解開IL-17A細胞激素產生的關鍵機制

譚澤華與莊懷佳助研究員團隊，經歷七年探索，透過小鼠實驗成功解開IL-17A細胞激素產生的關鍵機制，更精準鎖定IL-17A上游細胞內專一性關鍵開關的因子，直接從源頭關掉使IL-17A無法產生，具有潛力用以開發成本較低的小分子標靶藥物，是一個嶄新的醫療策略。此研究於今年九月發表在Science雜誌系列期刊《科學尖端》(Science Advances)。將有助於開發新型醫療策略。

研究團隊於2011年首度發現調控發炎反應的酵素蛋白激酶 GLK 是自體免疫疾病的致病關鍵。它的過度表現會誘發下游一連串反應，最後刺激 T 淋巴細胞發生發炎反應。

研究團隊創建基因轉殖小鼠模型，模擬病患體內 T 淋巴細胞中 GLK 蛋白激酶大量表現狀態。結果發現基因轉殖小鼠自發性產生不少自體免疫病，許多器官如內臟、眼睛與關節皆發生病變。再進一步分析小鼠血清內多種發炎細胞激素，發現自體免疫疾病致病細胞激素 IL-17A 含量竟有顯著地增加。

AhR-RORgt蛋白質複合體具潛力作為自體免疫疾病的標靶分子

歷經多年的研究，團隊發現GLK酵素蛋白激酶過量表現會誘發一個稱作「AhR-RORgt蛋白質複合體」的物質，它會接續誘發IL-17A細胞激素，造成IL-17A細胞激素上升。此系列反應是造成自體免疫疾病的致病關鍵路徑。更重要的是，此蛋白質複合體是專一性的調控IL-17A，換句話說，若阻斷這個蛋白質複合體，僅影響IL-17A，並不會影響其他細胞激素的作用，也因此不會影響其他體內所必需的生化反應，而造成可能的副作用。

因此「AhR-RORgt蛋白質複合體」具有潛力作為自體免疫疾病的標靶分子，譚澤華進一步表示，如果可以研發出小分子藥物，破壞蛋白質複合體的結合，就如同找到治療全身紅斑性狼瘡、類風濕關節炎等免疫疾病的標靶藥物，解決惱人的病痛問題，結果令人期待。

台北榮總過敏風濕免疫科主治醫師陳明翰指出，全台僵直性脊椎炎、乾癬等疾病患者約50萬人，目前IL-17A抑制劑多屬於大分子蛋白抗體類的生物製劑，但抗體藥發展成本較高，藥物費用昂貴，對於民眾及健保來說都是龐大的負擔。

這項深具臨床應用價值的實驗，目前已送往美國暫時專利申請，未來將結合藥廠、生技公司等國內外藥物研發機構來進行產學合作，期望為自體免疫疾病的治療提供嶄新的方向並將台灣醫學技術發揚至國際，造福更多需要的患者。

資料來源: 自體免疫疾病有望被根治？！國衛院發現關鍵蛋白質